基于肠促胰素的血糖控制：未来 50 年的转变

肠胆肠胃素（Incretin）是一类在食物营养物质刺激下，由大肠内一新陈代谢肝细胞合所含泌的甲状腺素，可通过胆进β肝细胞的血清一新陈代谢、依赖性α肝细胞不合适的肠胃升糖素一新陈代谢、抑止胃排空及依赖性味觉等多个种系统对参予机体味觉二阶恒定。

在基本上的十年里，基于肠胆肠胃素的病患类固醇，除此以外肠胃高味觉素样胺 1（GLP-1）介导GABA和二胺基胺酶（DPP-4）依赖性剂，强化了对 2 标准型败血症的整体管理。以外的病患同样除此以外长效 GLP-1 介导GABA、GLP-1 抗病毒和基石血清以互换比例第一组的结合药剂以及皮下替换成的可近十年输注 GLP-1 介导GABA的微标准型渗透涡轮机。

更加再进一步，静脉注射或喷出 GLP-1 抗病毒有也许成现实。此外，静脉注射胆 GLP-1 一新陈代谢剂如通过 G 亚基催化介导、连锁反应法尼醇 X 介导（FXR）以及 G 亚基催化胆汁酸介导介导（TGR5）以外仍在数据分析阶段。

GLP-1 与其它胃肠甲状腺素如 YY 胺、肠胃高味觉素、胃泌素、依赖性胆血清（GIP）、肠胆肠胃酶胺、肠胃泌素，血管壁活性肠胺（VIP）以及垂体腺苷酸环化酶介导胺（PACAP）的结合也许减低 GLP-1 减低味觉和体型的物理现象。基于肠胆肠胃素病患在其它各个领域的系统对所设计也受到越来越多的关注，如 1 标准型败血症、糖代谢异常、心血管壁营养不良、多囊卵巢囊肿、非酒精性脂肪性肺炎（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、甚至神经性营养不良病变等之外。

因此，在更加再进一步几年基于肠胆肠胃素的病患也许并不一定涵盖 2 标准型败血症。这篇名是 Diabetologia 杂志「更加再进一步 50 年」活动评论第三部中都的一篇，以欢度 Diabetologia 杂志合办五十周年（1965–2015）。

基于肠胆肠胃素病患的「梦中和今生」

基于肠胆肠胃素病患的发展是降糖一新类固醇基石数据分析非常成功且不具近现代的例子。在体内数据分析中都推测，静脉注射和静脉麻醉后血清一新陈代谢的减低量各不相同，随后推测这一现象的原因是肠胆肠胃素 GIP 和 GLP-1 的依赖性。数据分析者裂解和合成了这些胺甲状腺素并通过静脉麻醉至 2 标准型败血症病患，由此推测了 GLP-1 的降糖活性。以后，DPP-4 依赖性剂被确定为提高诱导 GLP-1 的必要种系统对。

现在，有各不相同类标准型的 DPP-4 依赖性剂可以运用于，尽管其结构和药剂代动力学稍稍差别，但这些有机化合物的药剂效学特性和药剂理学大体类似于。各种 GLP-1 抗病毒已采用各不相同的延长模式（如交换、脂肪酸侧链、共价催化大分子以及合成基于微球的缓效药剂）。

一般而言，GLP-1 抗病毒可以分成短效（主要掌控餐后味觉）和长效（24 每隔具备活性、主要掌控和水味觉及减低餐后味觉波动）两种药剂。各不相同 GLP-1 抗病毒和 DPP-4 依赖性剂的特性使得基于肠胆血清的病患更加为个性化。

基于肠胆肠胃素病患的无疑：以外只能见到的

GLP-1 介导GABA各个领域近期的发展主要集中都在长效药剂（即每周或更加短时间麻醉一次）和更加加便捷的给药剂系统对及麻醉笔设备。以外，各种一周一次 GLP-1 介导GABA并未被引进或处于药剂理学试验中阶段。鉴于其病患窗狭窄，定义为降糖效果和胃大肠副依赖性之间的适度，相比现有的有机化合物，更加再进一步的长效 GLP-1 介导GABA大幅度提高治果而副依赖性减低似乎早先。

其它除此以外皮下替换成的微标准型渗透涡轮机，只能连续 6 个月或更加短时间释放艾塞那胺。另外，有些国内有 GLP-1 抗病毒和基石血清以互换比例结合的第一组剂。这种结合药剂与个别有机化合物相比优势在于整体上能更加好地掌控酸化血红亚基（HbA1c）且较 GLP-1 介导GABA单药剂病患焦虑副依赖性出有现赴援更加低。

与合作开发长效有机化合物/药剂的发展趋势相对应，再进一步反思其病患实用价值甚至短效 GLP-1 抗病毒对于掌控餐后味觉也将成热点。更加再进一步有机化合物的砹较短效药剂更加短仅 1 ~2 h，这些有机化合物也许作为长效 GLP-1 介导GABA或抗病毒对基石血清病患的缺少。短效 GLP-1 抗病毒的一个缺点是焦虑和发烧的出有现赴援更加高。以外，一周一次的静脉注射 DPP-4 依赖性剂也打算数据分析中都。

基于肠胆肠胃素病患的无疑：以外还尚能未见到的

给药剂的一新种系统对

静脉麻醉 GLP-1 只能完全使味觉恢复正常，且 GLP-1 抗病毒不具不强的降味觉物理现象，但皮射仍不可使许多病患味觉恢复正常。经过DPP-4 依赖性剂病患，HbA1c

其它给药剂一新方法除此以外：喷出药剂，但胃中都 GLP-1 的渐进增殖物理现象也许上限这种一新方法；嘴唇或肛门给药剂，基本上并未稍稍反思，但早先在药剂理学实践中都系统对所设计；GLP-1 直接踏入体内循环系统对（如十二指肠或静脉麻醉）的给药剂种系统对在更加再进一步也许无需再进一步反思。

增强诱导 GLP-1 一新陈代谢是更加再进一步或许反思的方式而。以外针对大肠 L 肝细胞 G 亚基催化介导（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的方式而意味着只能掌控味觉，但掌控味觉必要的有机化合物人身安全性差。其它同样除此以外营养可不耗损，主要是亚基质所含。事实上，心血管壁营养不良症移植出院诱导 GLP-1 剂量减低了约 5 – 10 倍，这强烈拥护刺激诱导 GLP-1 一新陈代谢的理论依据，但是以外还尚能未推测完美的刺激 L 肝细胞一新陈代谢 GLP-1 的一新方法。

可以也许，在更加再进一步 50 年，基因病患也许超过一个相当多的药剂理学系统对所设计准确度。通过基因病患技术合作开发，肠胃高味觉素原通过基因病患技术合作开发（如并用腺病毒）转到到其它类标准型的肝细胞也许会导致诱导 GLP-1 一新陈代谢渐增。

GIP 介导GABA和特异性

由于其只能增强餐后刺激血清一新陈代谢的生理依赖性，GIP 已被认为作为一个潜在的降糖类固醇。然而，各不相同于 GLP-1，GIP 在 2 标准型败血症病患中都胆血清一新陈代谢依赖性并不一定明显，甚至有报导 GIP 只能减低肠胃高味觉素准确度。在高味觉动物模标准型中都，化学修饰的 GIP 抗病毒不具一定的降味觉物理现象，但并并尚能未在 2 标准型败血症病患中都开展测试。

同时，在犬科模标准型中都，GIP 特异性只能强化肠胃岛真挚企图心血管壁营养不良发展，但某种程度地，这类硫化物也尚能尚能未在败血症或心血管壁营养不良病患中都开展测试。鉴于 GIP 在胆进血清一新陈代谢和脂肪沉积之外存在其余部分相反的物理现象，我们不可肯定 GIP 介导GABA或特异性能展现病患依赖性。

双/亚基

除了 GLP-1 ， GIP 和其他胺类甲状腺素也有降糖依赖性。在动物模标准型中都，介导肠胃高味觉素介导只能强化心血管壁营养不良和血清抵抗。虽然 GIP 和肠胃高味觉素在 2 标准型败血症和心血管壁营养不良病患中都的药剂理学病患中都似乎并并尚能未表现出有只能的证据，但在随即的预见这些甲状腺素与 GLP-1 联用也许成一种一新的病患方式而。通过消除结合胺，各种介导可以亚基介导或阻断。如胃泌酸恒定素不仅能介导 GLP-1 也能介导肠胃高味觉素介导。结合胺的裂解使类固醇对各不相同介导的张力最优化。

三重GABA可依赖性于 GLP-1、GIP 和肠胃高味觉素介导。意味着来说，联合胺的依赖性应该极佳，然而，由于形态甲状腺素依赖性的复杂性以及每种胺副依赖性的叠加，调整结合胺结构使体型和味觉掌控超过最佳效果仍不具一定的挑战。另外的一个挑战是药剂理学从前数据分析向药剂理学数据分析的过渡，由于存在特有种的差别，在体内中都无需调整与各不相同介导张力之间的适度以超过最佳效果。

来自大肠的其它类固醇病患靶点

尽管 GIP 和 GLP-1 已被确定为最重要的不具肠胆肠胃素依赖性的甲状腺素，其它大肠举例的物质也参予了糖和动能二阶恒定，从而成更加再进一步的病患靶点。如由来 L 肝细胞的甲状腺素胺 YY（PYY）不具不强的依赖性味觉的物理现象，也许为病患心血管壁营养不良和 2 标准型败血症提供另外的种系统对。相反，由胃ε肝细胞一新陈代谢的甲状腺素，只能胆进饥饿。

因此，拮抗甲状腺素的依赖性也许成减低体型的必要方式而。其他胃肠甲状腺素，如胃泌素、肠胃泌素、胆囊收缩素、血管壁活性肠胺以及垂体腺苷酸环化酶介导胺在生理剂量下可以刺激血清一新陈代谢。因此，意味着这些甲状腺素可以用于 2 标准型败血症的病患。

近期有数据分析确实，高剂量胆汁酸与 GLP-1 剂量减低和味觉强化有关，也许是通过依赖性大肠内一新陈代谢 L 肝细胞的 FXR 和 TGR5 展现依赖性。因此，这些介导也也许成通过减低 GLP-1 的一新陈代谢超过病患借此的潜在靶点。最后，越来越多的证据确实大肠菌群的改变只能直接影响肠胃岛真挚和代谢。因此，恒定大肠细菌的组成也也许成更加再进一步 2 标准型败血症的病患方式而。

从心血管壁营养不良症移植手术病患充分中都推测的类固醇病患方式而

有大量 2 标准型败血症病患通过切除使败血症缓和，因此，有药剂师重申切除可以作为 2 标准型败血症病患甚至一些自我中心心血管壁营养不良病患的有利的病患方式而。但考虑到介入病患白石移植手术期的死亡赴援人身安全性、渗入过多及其它出血，我们并不一定认为在更加再进一步 50 年心血管壁营养不良症移植手术将在此期间发展成一种相当多系统对所设计病患大一新方法。然而，以外的心血管壁营养不良症移植手术只能个人兴趣以后的数据分析，即拷贝术后体内的的甲状腺素波动情况的类固醇病患方式而。

到以外为止，数据分析重点在于肠胆肠胃素 GIP 和 GLP-1。反思心血管壁营养不良症移植出院败血症缓和的系统对也许最大限度确定其它潜在的保守病患方式而的环境因素。这些系统对除此以外胃肠甲状腺素一新陈代谢的改变、胃大肠渗入和胆汁酸一新陈代谢以及大肠菌群的波动。此外，大肠一新陈代谢的肝介导，如成纤维肝细胞生长因子 19 和 21，也许依赖性心血管壁营养不良症移植出院味觉的强化。运用于药剂理学一新方法找寻移植手术导致其它因子的波动也许会再进一步协助强化味觉和体型。

基于肠胆肠胃素病患的人身安全弊端

关于依赖性心动过速（仅 GLP-1 介导GABA）的近十年人身安全性，发生肠胃腺炎、肠胃腺癌、甲状腺癌、结肠癌、胆囊炎和脊柱衰竭（saxagliptin 的一项实验中都）的潜在人身安全性仅有刊文。然而，在这之外数据最后仍揭示出有极好的人身安全性利润比。

基于肠胆肠胃素病患的更加再进一步全身性

以外，基于肠胆肠胃素的病患主要涵盖 2 标准型败血症，但各种数据分析并未揭示出有这些类固醇在其它全身性之外有更加为广阔的无疑。基于肠胆肠胃素病患更加再进一步的一个确切全身性为糖耐量毁坏（IGT）或和水味觉毁坏（IFG）。仅有刊文对于心血管壁营养不良和糖代谢毁坏的许多人，GLP-1 介导GABA只能可不防败血症的发生，病患时间数持续 1 或 2 年。

同时，也有小规模试验中高亮 DPP-4 依赖性剂对糖代谢紊乱的形态有潜在的有益于。但 IFG 或 IGT 并并尚能未公认为无论如何的营养不良，因而也并尚能未这两项的类固醇病患指征，这也是这类许多人类固醇病患的主要阻碍。鉴于败血症和 IFG/IGT 的定义稍稍主观，这种较意味著的分类一新方法在更加再进一步无需反思。

妊娠期败血症病史的妇女、多囊卵巢囊肿妇女、其它 2 标准型败血症的高危许多人以及另一类营养不良 NAFLD 和 NASH 也也许从肠胆肠胃素病患中都受益。

以外，心血管壁营养不良的发生和普及并未超过了普及病的总体。GLP-1 介导GABA近期在其余部分国内被批准用于病患心血管壁营养不良，以后也有更加多这之外的系统对所设计。GLP-1 介导GABA现有的药剂物和剂标准型能否减低体型将证明其为心血管壁营养不良的年老病患一新方法。这种病患的潜在有益于（近十年体型减低、企图败血症和败血症出血除此以外肠胃事件）需在大标准型药剂理学实验中都再进一步验证。但营养不良更加早的许多人表现出有的有益于也许并不一定在晚期组织起来损伤并未发展到不可逆转时出有现。

近期的一些数据分析确实，可以作为 1 标准型败血症病患血清病患的辅助病患强化病患味觉掌控。这种联合病患在更加再进一步 50 年是不是只能在此期间运用于还将各有不同在其它之外是不是除此以外，如免疫病患或了系统对血清给药剂系统对。

基于肠胆肠胃素病患的各种肠胃上集的数据分析以外打算开展。如果这些数据分析近期有肠胃之外的受益，即使味觉并尚能未明显差别，基于肠胆肠胃素的类固醇也许在败血症病患中都系统对所设计相当多。然而，到以外为止已完成的肠胃上集试验中尚能未揭示出有 DPP-4 依赖性剂有明显的脊柱庇护所依赖性，其余部分原因也许是数据分析所设计、病童同样和试验中持续时间的在实践中。近十年病患或 GLP-1 抗病毒是不是也表现如此现在还尚能不明确。

最后，神经性营养不良病变更加再进一步也许成基于肠胆肠胃素病患的一个全身性。大量的数据分析证实，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他神经性营养不良营养不良的动物模标准型中都组织起来学和机制得到强化。近期，也有刊文帕金森病病患的记忆和运动障碍也稍稍强化，从而高亮基于肠胆肠胃素疗法在这一各个领域的病患实用价值。

如何充分并用肠胆肠胃素各个领域更加再进一步的数据分析？

自 GLP-1 首次确定为血清胆泌剂已基本上 30 年。许多生理学的交往和病患一新方法来自于一些基石数据分析。然而，有关 GLP-1 相当多的生物科学物理现象中都许多一新弊端将在更加再进一步得到解答。更加再进一步 50 年，我们想见到更加多基于 GLP-1 及无关胺特性的病患一新方法，随着全身性的全域扩展而取而代之仅限于降糖病患，根据病患的无需同样最佳的病患一新方法。基本上并未出有现了许多令人惊叹的结果，更加再进一步一些意料之外的推测也许更加加胆进该各个领域的再进一步发展。

查看信源住址

编辑： 杨茜