Nature 第三部专题：2018 风湿病领域关键进展年度回顾

风湿病各个领域最重要形同果获选总结为我们看出了在过去的 2018 年之前所取得的最重要形同果，在这些篇名之前，该各个领域的主要专家描述了他们挑选的本获选 3-5 项最重要形同果，概述了它们的临床直接影响，以及对举例来说和预见研究形同果的直接影响。

该获选总结网络发表于风湿各个领域权威期刊 Nature Reviews Rheumatology（直接影响因子 IF：15.661）上，小编将带您领略风湿病各个领域前沿形同果的精彩内容。

1-皮肤病的传染病和放射治疗

2018 年，皮肤病复发的放射治疗取得了重大形同果，出现了一种更进一步由外科医生主导的下降毒素皮肤病的管理步骤，并有证据表明别嘌呤醇确实比非布司他具有更快的心毛细血管相容性。

最重要形同果：

以外科医生为主导的诊疗可以改善皮肤病病患的治果，而且具有形同本效益 1

非布司他在皮肤病和心毛细血管病因病患之前应小心谨慎运用于 2

IL-1β抑制作用康纳单抗可以传染病皮肤病复发而不引发变化毒素皮肤病高水平 3

皮肤病的管理建议

编号

自荐意见

1

保健人员需提供者保健之外个人信息，做好病患职业教育工作

保健人员运用于风湿病学会毒素皮肤病建议完成达标放射治疗，进而提供者合理的皮肤病管理

解决病患对病因的看法，并向他们提供者有关皮肤病的性质、原因、关联、不可避免和放射治疗建议书的个人信息

2

评核皮肤病的情况严重程度和癌症

皮肤病的情况严重程度可以通过皮肤病石的长期存在或影像学上的侵蚀来评核

对高血压、哮喘、慢性肾脏病因、心毛细血管病因、成年人等共病应完成筛查和适当放射治疗

3

游戏内毒素皮肤病浓度的目标

一般病患 6u2009mg/dl

皮肤病石皮肤病、侵蚀性皮肤病病患 5 mg/dl

4

开始降皮肤病放射治疗

根据长期存在的癌症选择下降皮肤病放射治疗和起始放射治疗的副作用

运用于别嘌呤醇作为梯队放射治疗

非布司他放射治疗同时长期存在心毛细血管病因的病患需要小心谨慎

确保病患对确实在开始下降皮肤病放射治疗期间频繁引发的皮肤病复发有传染病措施，有传染病皮肤病复发的行动计划

5

监测毒素皮肤病和试样皮肤病放射治疗以达到目标

每月监测毒素皮肤病，直到达到目标

频繁的随访病患确实有助于坚持放射治疗

确保降皮肤病放射治疗充分

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

概述：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-细胞膜激素是 RA 潜在的核酸放射治疗途径

长期以来细胞膜激素一直是生一物学的前沿，但在过去的十年之前，我们逐渐认识到细胞膜生一物总能量学在调节免疫系统细胞膜功能方面的必要性。2018 年的组态研究形同果已经强调细胞膜激素是类风湿高血压的潜在放射治疗抗肿瘤。

如何通过新陈激素来调控发炎的呢？下面我们来看类风湿高血压 (RA) 之前细胞膜激素调节细胞膜内和免疫系统细胞膜的发炎更进一步，如下图所示。己糖嘌呤 2 (Hexokinase 2, HK2) 酪氨酸 RA 肌腱形同纤维细胞膜样滑腹腔细胞膜的来袭性。通过柠檬酸酪氨酸 GPR91 吸收的柠檬酸作用于内皮细胞膜的毛细血管分解形同，通过低氧作用于因子 1α(HIF1α) 调节毛细血管内皮生长因子 (VEGF) 分解形同。单核巨噬细胞膜之前灭活乳酸合形同酶嘌呤 3β(GSK3β) 所致糖酵解和氧化磷酸化减少，降解分解形同减少，线粒体腹腔电位减少，线粒体之外腹腔的逐步形形同。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

最重要形同果：

形同纤维细胞膜样滑腹腔细胞膜超糖酵解，传达大量己糖嘌呤 2 (hexokinase 2, HK2)，酪氨酸其来袭表DF；堵塞 HK2 是一种更进一步放射治疗方针 1

通过柠檬酸酪氨酸 GPR91 营养的柠檬酸作用于内皮细胞膜的毛细血管分解形同表DF，通过低氧作用于因子 1α酪氨酸毛细血管内皮生长因子腺体，所致迁移、来袭和毛细血管转化形同减少 2

在类风湿性高血压和冠状动脉病因之前，乳酸合形同酶嘌呤 3β途径酪氨酸缺少内质网到线粒体转运钙，巨噬细胞膜的激素活动减少 3

概述：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 患病组态之前微生一物组的抑制作用作用

系统地疾患（SLE）是多肾脏神经性系统病因的体现，它是由肠道部署途径的所致活化和对最原则上的生命组形同部分的免疫系统鉴别引来。在 2018 年，排泄免疫系统和候选病菌的心理因素扩张形同为 SLE 患病组态之前最前沿的最重要形同果。

最重要形同果：

在狼疮易感小鼠和系统地疾患 (SLE) 病患亚集合起来之前，病菌从小肠转移到脾脏，确实驱动干扰素之外基因序列的传达和神经性系统的诱发 1

对蛋白质 Ro60 的完整生物体共栖同源一物完成免疫系统启动，可使易感形态诱引发理神经性系统和病因之外的神经性系统 2

与干燥综合征病患相同，SLE 病患排泄肠道自然一般来说；比起，这4组病患的口腔肠道组形同有很大差异 3

下面是确实引来 SLE 患病的致病生一物组态示意图：在健康人集合起来之前，排泄屏障完好，由多种一物种组形同的排泄肠道属于动态平衡情况下。引发引人注意的系统地疾患 (SLE) 确实与排泄肠道自然一般来说和排泄屏障受损有关，从而所致许多不同的肠道之外的免疫系统心理因素。生物体转移到引流淋巴结和脾脏可所致芳基烃酪氨酸 (AhR) 系统的激活、I DF干扰素 (IFN) 之外基因序列的传达减少以及神经性系统的诱发。早期排泄定植逐步形形同 B 细胞膜纳，并且有助于微生一物集合起来一物种的平衡和对牵涉神经性系统患病机理的全人类自身抗原的生物体直向同源一物的敏感性。掩盖于生物体直系同源一物可以引发神经性系统（例如核糖核受体 Ro60）的诱发。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

概述：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻破天然 Wnt 抑制作用来优化放射治疗

Wnt 接收器导电途径是以外用于骨质疏松症的合形同激素药物的目标。2018 年的研究形同果揭示了更多关于人体内支配 Wnt 之外接收器导电的个人信息，有数天然 Wnt 抑制作用组态和更进一步合形同激素接收器通路，可以用来克服举例来说放射治疗带来的挑战。

最重要形同果：

人体内 Wnt 抑制作用在骨之前的大幅提高，这确实是抗穿孔受体药物的合形同激素抑制作用作用的网络服务期原因，也确实是抗 Dickkopf 之外受体 1 药物的有限功效的原因 1-2

Wnt1 接收器通路确实是一种更进一步免疫系统细胞膜酪氨酸之外受体 5 (LRP5) 独立的合形同激素途径 3

实际上看来粘液氨醇-1-过氧是偶联因子，直到现在确实是抗吸收放射治疗的抗肿瘤 4

针对经典 Wnt 接收器导电的药物带来的挑战有很多：针对免疫系统细胞膜酪氨酸之外受体 5 (LRP5) 酪氨酸的 Wnt 接收器转导 (Wnt/LRP5 接收器转导) 的抗穿孔剂放射治疗的初始副作用虽然是合形同激素的，但会引发天然 Wnt 抑制作用的大幅提高，并在不足之处相同副作用的放射治疗之前被放大。随着时间的演进，这种大幅提高抑制作用了放射治疗的合形同激素抑制作用作用，所致「放射治疗网络服务」。2018 年确认了包含 Wnt 接收器转导和粘液氨醇-1-过氧接收器途径在内的合形同（或半合形同）接收器途径。这些途径是否受到天然 Wnt 抑制作用大幅提高的限制尚不确切。攻破 Wnt 抑制作用大幅提高的其他步骤是堵塞多种抑制作用或引入无放射治疗期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

概述：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-功能性 JAK 抑制作用后期的到来

Janus 嘌呤（JAK）抑制作用（jakinibs）通过大量细胞膜因子核酸下游接收器导电，可合理放射治疗神经性系统地病因和风湿性病因。直到现在已经研发出更进一步 JAK 抑制作用，可以功能性抑制作用形态 JAK 细胞膜途径，拥有更窄细胞膜因子谱，但这些抑制作用与原有药一物相比如何？

最重要形同果：

Filgotinib 是一种 JAK1 功能性抑制作用，在银屑病高血压的放射治疗之前显著，且很难意想不到的相容性问题 1

非甾体类抗炎药无效的强直性脊柱炎病患采用 Filgotinib 显著 2

2 个 III 期乳腺癌证明功能性 JAK1-upadacitinib 在 RA 之前的实证 3-4

概述：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

编辑： 高薇